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INRA - Unité Physiologie de la Reproduction et des Comportements Nouzilly

UMR Physiologie Reproduction Comportements

Senseurs énergétiques et signalisation de la reproduction (SENSOR)

Animateur de l'équipe

Pascal Froment

Contexte

Quelle que soit l’espèce agronomique considérée (bovin, porcin, volailles…) et le sexe, un bon équilibre de la balance énergétique est essentiel pour une bonne fertilité des animaux. En effet, la fonction de reproduction femelle et mâle est une des premières fonctions altérées lors d’une alimentation trop riche ou pauvre en énergie.
Chez la vache laitière, la sélection animale réalisée depuis de nombreuses années en vue d’améliorer la production de lait a conduit à une accentuation du déficit énergétique qui pourrait expliquer en partie la baisse de la fertilité observée chez ces animaux (augmentation de l’anoestrus postpartum, diminution de la qualité embryonnaire…) (Barbat et Le Mezec, 2008).

En revanche, chez la poule pondeuse, pour avoir une bonne qualité des œufs, la méthode d’élevage utilisant la restriction alimentaire, au dépend d’une certaine agressivité, est utilisée. En effet, chez les poules nourries ad libitum, des ovulations multiples, œufs à jaune double et non fertiles sont fréquents (Heck et al., 2005).

Enfin chez la femme et l’homme, l’obésité et l’anorexie conduisent fréquemment à des dysovulations et à une diminution de la qualité et de la quantité des spermatozoïdes.

Objectifs généraux

Les objectifs scientifiques de l’équipe "SENSOR" sont à la fois cognitifs et finalisés.

Notre projet s’inscrit dans le contexte de la compréhension du rôle du métabolisme énergétique et de ses perturbations sur la gonade avec pour objectif final de conserver voire de restaurer la fertilité des animaux agronomiques mais aussi de pouvoir fournir par ces modèles, des informations applicables à l’espèce humaine.

Notre équipe "SENSOR" va focaliser ses recherches sur :

  1. le lien qui existe entre le réservoir énergétique qu’est le tissu adipeux,  et l’activité de la gonade, notamment à travers l’influence de différents facteurs environnementaux (nutrition, perturbateurs endocriniens, molécules stimulant l’obésité ….)
  2. le rôle que peut avoir des détecteurs énergétiques (AMPK, mTOR, PPAR) qui sont, comme l’aiguille de la gauge à essence dans la cellule. Ces protéines appartiennent aux réseaux de signalisation des adipocytokines au sein de la gonade.
  3. le développement d’approches innovantes associant les molécules d’origine végétale qui peuvent réguler à la fois le tissu adipeux et l’axe gonadotrope.

Le travail de notre équipe combine à la fois la recherche fondamentale et recherche appliquée. En effet, plusieurs programmes de recherche ont été co-construits avec les acteurs de terrain, dont l’objectif est d’apporter des solutions pratiques en élevage.

Thématiques de recherches

De manière non exhaustive, les deux thématiques principales actuellement développées concernent :

1. L’identification et le rôle des protéines secrétées par le tissu adipeux qui régulent la fonction gonadique

Nous utilisons quatre modèles d’études présentant chacun ses propres caractéristiques : le modèle murin, la volaille, la vache laitière, et le modèle humain.

- Nous nous intéressons aux rôles des hormones produites et secrétées par le tissu adipeux appelées adipocytokines sur l’axe reproducteur en se focalisant principalement sur les gonades (ovaire et testicule). Des analyses seront conduites dans des conditions physiologiques différentes telles que l’obésité/surpoids qui est un facteur de baisse de la fertilité. Nous étudierons également le rôle que peuvent avoir des perturbateurs endocriniens reconnus comme obésogènes sur cet axe.

Figure1-sensor

Figure 1. (Image de gauche) Immunomarquage de l’Acetyl CoA Carboxylase au sein de l’ovaire de souris. Les ovocytes sont immunomarqués (J.Dupont). (Image de droite) Préparation d’ovocytes en culture (Article de  référence : Bertoldo et al., 2015).

Figure2-sensor

Figure 2. (Image de gauche) Immunomarquage du testicule de souris et des cellules germinales à l’aide du marqueur VASA (M.Faure). (Image de droite) Localisation des mitochondries (vert) au sein du spermatozoïde de souris (P.Froment).

- L’hypophyse et l’hypothalamus sont/seront ensuite abordés en collaboration avec d’autres chercheurs.

2. L’implication des voies de signalisation sensibles à l’énergie sur la fonction gonadique

Les voies de signalisations sont étudiées par des approches complémentaires telles que 1/ l’utilisation d’analyse à haut débit dans des conditions physiologiques variées (régime haut/bas en énergie) 2/ l’utilisation d’approche gène-candidat par invalidation spécifique in vitro dans des modèles cellulaires ou in vivo à l’aide de modèles de souris transgéniques.

Les données obtenues sont intégrées dans des stratégies de modélisation mathématique afin de prédire le fonctionnement de la gonade dans différentes conditions (concentration des adipocytokines, des niveaux énergétiques,...). Cette approche est réalisée en collaboration avec l'équipe BIOS.

Nous focalisons plus particulièrement notre recherche sur un de ces détecteurs énergétiques qui est la kinase AMPK (5 'AMP-activated protein kinase). L’AMPK est activée lors d’une dérégulation du métabolisme. Notre objectif est de pouvoir moduler ce détecteur à l’aide de substances naturelles telles que les polyphénols.

3. Recherche finalisée : alimentation et performances de reproduction en élevage

L’équipe cherche à améliorer les performances de reproduction par des approches innovantes en intégrant la valorisation des molécules issues du monde végétal dans l’alimentation. Ces molécules, sont une source encore peu étudiée, elles permettent pour certaines d’entre elles de moduler les signaux du tissu adipeux et de la gonade. Cette vision qui s’intègre dans une approche "agro-écologique" est développée en collaboration avec les entreprises des filières. Nous étudions principalement deux fenêtres d’exposition : la période périnatale qui peut avoir un impact à l’âge adulte et la période associée à la puberté.

Publications majeures récentes

Bertoldo M.J., Guibert E., Faure M., Guillou F., Rame C., Nadal-Debarats L., Foretz M., Viollet B., Dupont J., Froment P., (2016) Specific deletion of AMP-activated protein kinase (α1AMPK) in mouse Sertoli cells modifies germ cell quality. Molecular and Cellular Endocrinology 2016 Mar 5;423:96-112.

Reverchon M., Rame C., Bunel A., Chen W., Froment P., Dupont J. VISFATIN (NAMPT) Improves In Vitro IGF1-Induced Steroidogenesis and IGF1 Receptor Signaling Through SIRT1 in Bovine Granulosa Cells. Biol Reprod. 2016 Mar;94(3):54.

Roche J., Rame C., Reverchon M., Mellouk N., Cornuau M., Guerif F., Froment P., Dupont J. Apelin (APLN) and apelin receptor (APLNR) in human ovary: expression, signalling and regulation of steroidogenesis in primary human luteinized granulosa cells. Biol Reprod. Nov; 95(5) 2016

Elis S., Freret S., Desmarchais A., Maillard V., Cognie J., Briant E., Touze J.L., Dupont M., Faverdin P., Chajes V., Uzbekova S., Monget P., Dupont J. 2016. Effect of a long chain n-3 PUFA-enriched diet on production and reproduction variables in Holstein dairy cows. Animal Reproduction Science Animal Reproduction Science 164, 121-132

Bertoldo M.J., Faure M., Dupont J., Froment P. 2015. AMPK: a master energy regulator for gonadal function. Frontiers in Neuroscience 9, Article 235 p: 1-11

Elis S., Desmarchais A., Maillard V., Uzbekova S., Monget P., Dupont J. 2015. Cell proliferation and progesterone synthesis depend on lipid metabolism in bovine granulosa cells. Theriogenology 83 (5), 840-853.

Diot M., Reverchon M., Rame C., Froment P., Brillard J.P., Briere S., Leveque G., Guillaume D., Dupont J. 2015. Expression of adiponectin, chemerin and visfatin in plasma and different tissues during a laying season in turkeys. Reproductive Biology and Endocrinology 13 (1), Article 81 p: 1-14.

Diot M., Reverchon M., Rame C., Baumard Y., Dupont J. 2015. Expression and effect of NAMPT (visfatin) on progesterone secretion in hen granulosa cells. Reproduction 150 (1), 53-63.

Dupont J. Reverchon M., Mellouk N., Levy R., (2015) Adipokines in human reproduction. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation 24 (1), 11–24

Bertoldo M.J., Guibert E., Faure M., Rame C., Foretz M., Viollet B., Dupont J., Froment P. 2015. Specific deletion of AMP-activated protein kinase (alpha1AMPK) in murine oocytes alters junctional protein expression and mitochondrial physiology. PLoS One 10 (3), Article e0119680 p: 1-18.

Bertoldo M.J., Faure M., Dupont J., Froment P. 2014. Impact of metformin on reproductive tissues: an overview from gametogenesis to gestation. Annals of Translational Medicine 2 (6), Article 55 p: 1-13.

Dupont J., Reverchon M., Bertoldo M.J., Froment P. 2014. Nutritional signals and reproduction. Molecular and Cellular Endocrinology 382 (1), 527-537.

Reverchon M., Rame C., Bertoldo M., Dupont J. 2014. Adipokines and the female reproductive tract. International Journal of Endocrinology 2014, Article 232454 p: 1-10

Tata B., Huijbregts L., Jacquier S., Csaba Z., Genin E., Meyer V., Leka S., Dupont J., Charles P., Chevenne D., Carel J.C., Leger J., De Roux N. 2014. Haploinsufficiency of dmxl2, encoding a synaptic protein, causes infertility associated with a loss of GnRH neurons in mouse. PLoS Biology 12 (9), Article e1001952 p: 1-16.

Reverchon M., Rame C., Cognie J., Briant E., Elis S., Guillaume D., Dupont J. 2014. Resistin in dairy cows: Plasma concentrations during early lactation, expression and potential role in adipose tissue. PLoS One 9 (3), Article e93198 p: 1-17

Bertoldo M.J., Guibert E., Tartarin P., Guillory V., Froment P. 2014. Effect of metformin on the fertilizing ability of mouse spermatozoa. Cryobiology 68 (2), 262-268.

Elis S., Coyral-Castel S., Freret S., Cognie J., Desmarchais A., Fatet A., Rame C., Briant E., Maillard V., Dupont J. 2013. Expression of adipokine and lipid metabolism genes in adipose tissue of dairy cows differing in a female fertility quantitative trait locus. Journal of Dairy Science 96 (12), 7591–7602.

Tartarin P., Moison D., Guibert E., Dupont J., Habert R., Rouiller-Fabre V., Frydman N., Pozzi S., Frydman R., Lecureuil C., Froment P. 2012. Metformin exposure affects human and mouse fetal testicular cells. Human Reproduction 27 (11), 3304-3314.

Tartarin P., Guibert E., Toure A., Ouiste C., Leclerc J., Sanz N., Briere S., Dacheux J.L., Delaleu B., Mcneilly J.R., Mcneilly A.S., Brillard J.P., Dupont J., Foretz M., Viollet B., Froment P. 2012. Inactivation of AMPKalpha1 induces asthenozoospermia and alters spermatozoa morphology. Endocrinology 153 (7), 3468-3481.

Membres de l'équipe et étudiants

Les membres de l'équipe "Senseurs énergétiques et signalisation de la reproduction" sont :
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