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INRA - Unité Physiologie de la Reproduction et des Comportements Nouzilly

UMR Physiologie Reproduction Comportements

Neuroendocrinologie Moléculaire de la Reproduction (NMR)

Animateur de l'équipe

Hugues Dardente  

Objectifs généraux

  
L’équipe poursuit un objectif de recherche fondamentale qui est d’approfondir notre compréhension des mécanismes neuroendocrines de la reproduction chez les mammifères, et un objectif de recherche appliquée qui est d’utiliser ces connaissances pour mieux contrôler la reproduction, en particulier chez des espèces d’intérêt agronomique tels que les ovins et les caprins.

Enjeux socio-économiques

La reproduction des petits ruminants est saisonnée. A nos latitudes les animaux sont sexuellement actifs de la fin de l’été à la fin de l’hiver. Il en résulte une fluctuation annuelle marquée dans la production - et donc les prix - des produits laitiers et de la viande. En général, les méthodes de maitrise de la reproduction chez ces espèces visent d’une part à mieux synchroniser les ovulations et, d’autre part, à répartir les naissances au cours de l’année. Les méthodes de maitrise de la reproduction sont majoritairement basées sur l’emploi de traitements hormonaux. Ces traitements sont efficaces mais génèrent des effets secondaires, aussi bien pour l’animal que pour l’environnement (perturbateurs endocriniens). Le développement de méthodes alternatives innovantes constitue donc un enjeu économique, sanitaire et sociétal majeur.

Thématiques

La photopériode (durée du jour) est le synchroniseur majeur de la reproduction saisonnée. Son effet est modulé par d’autres signaux de l’environnement tels que la disponibilité alimentaire, les interactions sociales ou bien encore le stress. Au niveau de l’organisme, ces signaux extérieurs sont traduits en messages hormonaux, via des voies de signalisations distinctes mais interconnectées. Au niveau central, le contrôle de la reproduction dépend de l’action de la neurohormone GnRH sur la production hypophysaire des gonadotropines (LH et FSH). Les neurones à GnRH sont eux-mêmes sous le contrôle direct des neurones à Kisspeptine (Kiss). Les neurones à Kiss jouent un rôle clé dans les rétrocontrôles des hormones sexuelles sur la libération du GnRH et apparaissent comme une cible cellulaire privilégiée des nombreuses hormones qui régulent la reproduction. D’autres messagers, tels que le peptide RFRP3 et l’hormone thyroïdienne T3, sont impliqués dans l’interprétation des signaux de l’environnement. Les recherches de l’équipe portent sur les mécanismes par lesquels ces signaux impactent les différents types cellulaires de l’hypothalamus médiobasal, en particulier ceux qui produisent Kiss, RFRP3 et T3. Nous nous intéressons aux effets locaux de ces peptides et hormones, à la mise en place de ces systèmes au cours du développement et à leurs dysfonctionnements au cours du vieillissement. Ces recherches fondamentales informent la mise en oeuvre de démarches de recherche appliquée telles que le développement d’analogues du Kiss pour un meilleur contrôle de la reproduction sur le terrain.

  • Mécanismes neuroendocrines de l’intégration photopériodique

Le métabolisme des hormones thyroïdiennes (HT) dans l’hypothalamus est un élément clé du contrôle photopériodique de la reproduction. Toutefois les cibles des HT dans l’hypothalamus sont inconnues. Nous utilisons le RNAseq pour identifier les gènes cibles de la photopériode et des HT chez le mouton. Ces cibles sont ensuite validées par diverses approches de biologie moléculaire. Le but est de comprendre le(s) rôle(s) des HT dans cette structure, en particulier en rapport avec les neurones à Kiss et à RFRP3.

Figure-1-NMR

© Inra

Figure 1 - Cascade de transduction du message photopériodique dans l’hypothalamus médiobasal (HMB). L’action de la mélatonine dans la pars tuberalis (PT) se traduit par une modification des taux de T3 dans le HMB. Les cibles de la T3 demeurent mal connues (boîte noire) mais Kiss1 et Rfrp semblent en faire partie (Dardente et al., 2014)

  • Contrôle des neurones à Kiss et à RFRP3 par le métabolisme et le stress

A l’instar de la photopériode, l’état métabolique et le stress impactent la reproduction et semblent agir indirectement sur les neurones à GnRH, peut-être via les neurones à Kiss et à RFRP3. Il s’agit d’identifier les populations qui relaient ces informations et de caractériser les relations neuroanatomiques et les mécanismes cellulaires qui influencent les neurones à Kiss et à RFRP3. Nous étudions aussi l’influence du métabolisme et du stress sur l’effet des HT en terme de synchronisation de la reproduction saisonnée.

Figure-2-NMR

© Inra

Figure 2 - Microphotographie au niveau du noyau arqué d'un neurone à Kiss (en vert) apposé par le soma à un neurone à somatostatine (en rouge). Le noyau des neurones est contre-coloté au DAPI (bleu)

  • Ontogénèse des systèmes Kiss et RFRP et impact des facteurs environnementaux

L’axe gonadotrope est sensible aux facteurs environnementaux chez l’adulte mais aussi chez le jeune (puberté) et lors du développement in utero (programmation foetale). L’objectif est d’identifier in vivo les fenêtres temporelles et les facteurs hormonaux critiques pour la mise en place des réseaux Kiss et RFRP3, afin de comprendre comment cette mise en place impacte le fonctionnement et la plasticité du système chez l’adulte et au cours du viellissement. Nous développons aussi des modèles in vitro innovants (culture de neurosphères et lignées cellulaires stables notamment) pour évaluer l’impact des HT et des stéroïdes sexuels sur les neurones à Kiss.

Figure-3-NMR

© Inra

Figure 3 – A : Ontogénèse des neurones Kiss ;  double immunofluorescence Kiss (vert) / BrdU (rouge) dans le noyau arqué du rat adulte après injection de BrdU in utero (Desroziers et al 2012, J.Neuroendo.). B : Mapping des cellules à Kiss dans l’hypothalamus foetal de souris Kiss1-GFP (Alfaïa et Franceschini, non publié). C : Utilisation du test de neurosphères pour la mise en évidence de cellules souches dans la zone sous-ventriculaire du cerveau de porc adulte (Liard et Moyse 2013)

  • Analogues du Kiss pour la maitrise de la reproduction

Dans le cadre de cet objectif d’application et de valorisation des résultats, des dérivés synthétiques du Kiss sont en cours de développement. Ces dérivés représentent une alternative prometteuse aux traitements actuels.

Figure-4-NMR

© Inra

Figure 4 – A: Structure chimique du neuropeptide endogène Kiss. B: Des modifications chimiques ciblées ont permis de créer de nouvelles molécules aussi puissantes que le Kiss, mais plus résistantes à la dégradation, la molécule présentée en est un exemple. C: L’injection d’une très faible dose de la molécule indiquée en B à des brebis en repos sexuel suffit à induire une augmentation prolongée de la concentration plasmatique de LH (Beltramo et al 2015).

Publications majeures récentes

Articles de recherche

Segura S., Efthimiadi L., Porcher C., Courtes S., Coronas V., Krantic S., Moyse E. Leptin-dependent neurotoxicity via induction of apoptosis in adult rat neurogenic cells. Front Cell Neurosci.,9:350, 2015.

Naulé L., Robert V., Parmentier C., Martini M., Keller M., Cohen-Solal M., Hardin-Pouzet H., Grange-Messent V., Franceschini I., Mhaouty-Kodja S. Delayed pubertal onset and prepubertal Kiss1 expression in female mice lacking central oestrogen receptor beta. Hum. Mol. Genet., 2015 Oct 12. pii: ddv430.

Teixeira-Gomes AP., Harichaux G., Gennetay D., Skipor J, Thiery JC., Labas V., Dufourny L. Photoperiod affects the cerebrospinal fluid proteome: a comparison between short day- and long day-treated ewes. Domest. Anim. Endocrinol., 53: 1-8, 2015.

Beltramo M., Robert V., Galibert M., Madinier J-B., Marceau P., Dardente H., Decourt C., De Roux N., Lomet D., Delmas AF., Caraty A. and Aucagne V.. Rational design of triazolo-lipopeptides analogs of kisspeptin inducing a long-lasting increase of gonadotropins. Journal of Medicinal Chemistry, 58 (8): 3459-3470, 2015.

Decourt C., Caraty A., Briant C., Guillaume D., Lomet D., Chesneau D., Lardic L., Duchamp G., Reigner F., Monget P., Dufourny L., Beltramo M. and Dardente H. Acute injection and chronic perfusion of kisspeptin elicit gonadotropins release but fail to trigger ovulation in the mare. Biology of Reproduction, 90 (2): 36, 2014.

Naulé L., Picot M., Martini M., Parmentier C., Hardin-Pouzet H., Keller M., Franceschini I., Mhaouty-Kodja S. Neuroendocrine and behavioral effects of maternal exposure to oral bisphenol A in female mice. J. Endocrinol., 220 (3):375-88, 2014.

Chigr F., Rachidi F., Tardivel C., Najimi M., Moyse E. Modulation of orexigenic and anorexigenic peptides gene expression in the rat DVC and hypothalamus by acute immobilization stress. Front. Cell. Neurosci., 8:198, 2014.

Franceschini I., Yeo SH., Beltramo M., Desroziers E., Okamura H., Herbison AE., Caraty A. Immunohistochemical evidence for the presence of various kisspeptin isoforms in the mammalian brain. J. Neuroendocrinol., 25(9):839-51, 2013.

Articles de Synthèse

Dardente H., Hazlerigg DG. and Ebling FJP. Thyroid hormone and seasonal rhythmicity. Frontiers in Endocrinology, 5: 19, 2014.

Beltramo M., Dardente H., Cayla X. and Caraty A. Cellular mechanisms and integrative timing of neuroendocrine control of GnRH secretion by kisspeptin. Molecular & Cellular Endocrinology, 382 (1): 387-399, 2014.

Franceschini I., Desroziers E. Development and Aging of the Kisspeptin-GPR54 System in the Mammalian Brain: What are the Impacts on Female Reproductive Function? Front. Endocrinol., (Lausanne). 4:22, 2013.

Liard O., Moyse E. Primary stem cell cultures from adult pig brain and their nerve-regenerating properties : novel strategies for cell therapy. In “Neural stem cells”, ed. Bonfanti, InTech, Chap.14, p.397-420, 2013.

Résultats de recherche

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Membres de l'équipe et étudiants

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